巴黎和波士頓2021年8月4日 /美通社/ -- 全球制藥公司施維雅今天宣布，在初治IDH1突變急性髓系白血病（AML）成人患者中開展的TIBSOVO（艾伏尼布）聯(lián)合化療阿扎胞苷全球3期雙盲安慰劑對照AGILE研究達(dá)到了其無事件生存期（EFS）的主要終點^1，2。與阿扎胞苷聯(lián)合安慰劑相比，TIBSOVO聯(lián)合阿扎胞苷的治療顯示了具有統(tǒng)計學(xué)意義的EFS改善。此外，試驗還達(dá)到了所有關(guān)鍵的次要終點，包括完全緩解率（CR率）、總生存期（OS）、CR以及具有部分血液恢復(fù)率（CRh率）和客觀有效率（ORR）的完全緩解。TIBSOVO聯(lián)合阿扎胞苷的安全特性與先前發(fā)布的數(shù)據(jù)一致。這項研究最近根據(jù)獨立數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會（IDMC）的建議停止了進(jìn)一步的受試者招募，因為各治療組之間的臨床重要性的差異十分顯著。

施維雅集團(tuán)的研發(fā)執(zhí)行副總裁Claude Bertrand表示：“AGILE試驗的成果是一項重大突破，對于初治IDH1突變急性髓系白血病患者來說，這是好消息。我們期待著與醫(yī)療界和世界各地的監(jiān)管機(jī)構(gòu)分享這項研究的結(jié)果。”

對AGILE試驗的全面分析將在未來的醫(yī)學(xué)大會進(jìn)行介紹。

施維雅制藥臨床開發(fā)副總裁Susan Pandya博士表示：“急性髓系白血病預(yù)后很差，對于不適合接受強(qiáng)烈化療的新診斷患者尤其如此。TIBSOVO單藥治療一直在幫助改變新診斷或復(fù)發(fā)難治的IDH1突變AML成人患者的預(yù)后。AGILE研究這些令人鼓舞的成果支持了在新診斷者強(qiáng)烈化療不合適的情況下聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療抑制突變IDH1酶的額外好處。我們期待著展示AGILE試驗的全部成果，以表明TIBSOVO聯(lián)合阿扎胞苷可以如何改善初治IDH1突變急性髓系白血病患者的療效。”

TIBSOVO^*目前在美國已被批準(zhǔn)作為單藥治療用于IDH1突變復(fù)發(fā)或多發(fā)性急性髓系白血病（AML）成人患者，以及用于新診斷出患有IDH1突變AML的75歲以上成人或患有并存病而不能使用強(qiáng)化誘導(dǎo)化療的的成人。最近，美國食品和藥物管理局（FDA）接受了施維雅針對TIBSOVO作為對既往接受過IDH1突變膽管癌患者的潛在治療藥物的補(bǔ)充新藥物申請（sNDA）。sNDA被FDA授予了優(yōu)先審核資格。

關(guān)于AGILE 3期試驗 
AGILE試驗是一項全球性3期、多中心、雙盲、隨機(jī)、安慰劑對照臨床試驗，旨在評估與阿扎胞苷聯(lián)合安慰劑相比，TIBSOVO聯(lián)合阿扎胞苷用于治療新診斷但不適合接受強(qiáng)烈化療的AML患者的療效和安全性。研究的主要終點是無事件生存期（EFS），其定義是從隨機(jī)化到治療失敗、從緩解到復(fù)發(fā)或任何原因造成死亡（以先發(fā)生者為準(zhǔn)）的時間。治療失敗定義為在第24周前未能實現(xiàn)完全緩解（CR）。

其他關(guān)鍵次要終點包括完全緩解率（CR率），其定義是實現(xiàn)CR的參與者的比例；總生存期（OS），其定義是從隨機(jī)化之日到任何原因造成死亡之日的時間；CR和具有部分血液恢復(fù)（CRh）率的完全緩解，其定義是實現(xiàn)CR或CRh的參與者的比例；以及客觀有效率（ORR），其定義是CR率、具有不完整血液恢復(fù)（CRi）的CR（包括具有不完整的血小板恢復(fù)的CR [CRp]）、部分緩解（PR）以及形態(tài)學(xué)無白血病狀態(tài)（MLFS）。

關(guān)于急性髓系白血病
急性髓系白血病（AMM）是一種血液和骨髓癌癥，其特征表現(xiàn)為疾病迅速發(fā)展，是影響成年人的最常見急性白血病，美國每年有大約2萬個新增病例，歐洲每年^大約有4.3萬個病例。 大多數(shù)AML患者最終都會復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)或多發(fā)的AML預(yù)后不佳⁵。 五年生存率約為27%³。 對于6-10%的AML患者來說，突變IDH1酶阻止了正常血干細(xì)胞的差異化，從而導(dǎo)致急性白血病的出現(xiàn)⁶。

關(guān)于施維雅制藥
施維雅制藥有限公司是一家商用階段制藥公司，致力于創(chuàng)新并改善患者及其家人和護(hù)理人員的生活。施維雅是一家私營公司，可以自由地支配其時間和精力，將需要我們治療和護(hù)理的患者放在首位，在醫(yī)療需求未得到滿足的領(lǐng)域的創(chuàng)新將推動其未來的增長。

作為腫瘤學(xué)領(lǐng)域不斷發(fā)展壯大的領(lǐng)導(dǎo)企業(yè)，施維雅致力于尋找能夠應(yīng)對當(dāng)今挑戰(zhàn)的解決方案。該公司的腫瘤學(xué)創(chuàng)新藥物組合涵蓋各種疾病和各種腫瘤類型，旨在為更廣泛的患者提供更多挽救生命的治療。 

施維雅認(rèn)為，共同創(chuàng)造對于推動創(chuàng)新至關(guān)重要，并正在積極建立聯(lián)盟、收購、許可交易和合作伙伴關(guān)系，以提供解決方案并提高治療的可獲得性。憑借商業(yè)專長、全球影響力、科學(xué)專業(yè)知識和對卓越臨床的承諾，施維雅制藥致力于為我們所服務(wù)的患者帶來光明的前景。

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關(guān)于施維雅集團(tuán)
施維雅是一家由一個基金會管理的全球制藥集團(tuán)。施維雅的足跡遍布全球150個國家/地區(qū)，2020年的總營收達(dá)47億歐元，在全球擁有2.25萬名員工。施維雅是一個獨立的集團(tuán)，其每年將超過20%的營收投入研發(fā)。為了加速治療創(chuàng)新，造福患者，集團(tuán)致力于與學(xué)術(shù)合作伙伴、制藥集團(tuán)和生物技術(shù)公司聯(lián)合開展開放協(xié)作型創(chuàng)新。同時，集團(tuán)還將患者意見融入其活動核心。

作為心臟病領(lǐng)域的領(lǐng)導(dǎo)企業(yè)，施維雅集團(tuán)的目標(biāo)是成為腫瘤學(xué)領(lǐng)域的知名創(chuàng)新企業(yè)。其增長建立在對心血管和代謝疾病、腫瘤、神經(jīng)科學(xué)和免疫炎癥疾病的持續(xù)承諾之上。為了促進(jìn)全人類能夠獲得醫(yī)療保健，施維雅集團(tuán)還提供一系列涵蓋大部分病癥的優(yōu)質(zhì)非專利藥物。

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本文件中的估算、策略和觀點乃基于過去或當(dāng)前的數(shù)據(jù)和信息，如有變更，恕不另行通知。

關(guān)于TIBSOVO^®（艾伏尼布片劑） 

根據(jù)在下述患者群中進(jìn)行的FDA批準(zhǔn)測試所檢測到的結(jié)果，TIBSOVO®適用于治療具有依賴型異檸檬酸脫氫酶-1（IDH1）突變的急性髓性白血病（AMM）：

• 具有新診斷AML的成人患者，其年齡大于等于75歲或患有無法使用強(qiáng)烈誘導(dǎo)化療的合并癥。
• 具有復(fù)發(fā)性或難治性AML的成人患者。

重要安全信息 

警告：分化綜合征 

接受TIBSOVO治療的患者出現(xiàn)了分化綜合征，如果不治療，可能會致命。癥狀可能包括發(fā)熱、呼吸困難、缺氧、肺浸潤、胸腔或心包積液、體重迅速增加或外周性水腫、低血壓、肝、腎或多器官功能障礙。如果懷疑存在分化綜合征，開始皮質(zhì)類固醇治療和血流動力學(xué)監(jiān)測，直到癥狀消失。 

警告和預(yù)防措施 

分化綜合征：見黑框警告。 在臨床試驗中，25%（7/28）的新診斷AML患者和19%（34/179）的復(fù)發(fā)性或難治性AML患者接受TIBSOVO治療后出現(xiàn)分化綜合征。分化綜合征與髓細(xì)胞的快速增殖和分化有關(guān)，如果不治療，可能危及生命或可能致命。在接受TIBSOVO治療的患者中，分化綜合征包括非感染性白細(xì)胞增多、外周性水腫、發(fā)熱、呼吸困難、胸腔積液、低血壓、缺氧、肺水腫、肺炎、心包積液、皮疹、液體過負(fù)荷、腫瘤溶解綜合征和肌酐升高。在7例新診斷AML的患者中，有6例（86%）患者康復(fù)。在34例患有復(fù)發(fā)性或難治性AML的患者中，有27例（79%）患者在治療后或TIBSOVO停藥后康復(fù)。分化綜合征在服用TIBSOVO后1天至3個月出現(xiàn)，并且觀察到伴有或不伴有白細(xì)胞增多。

如果懷疑存在分化綜合征，則每12小時開始靜脈注射10毫克地塞米松（或同等劑量的替代口服或靜脈注射皮質(zhì)類固醇）并進(jìn)行血流動力學(xué)監(jiān)測，直至病情好轉(zhuǎn)。如果觀察到伴有非感染性白細(xì)胞增多，則根據(jù)臨床指示，開始使用羥基脲或白細(xì)胞去除術(shù)治療。癥狀緩解后減少皮質(zhì)類固醇和羥基脲，并給予皮質(zhì)類固醇至少3天。分化綜合征癥狀可能會隨著皮質(zhì)類固醇和/或羥基脲治療的過早中斷而復(fù)發(fā)。如果在開始使用皮質(zhì)類固醇后，嚴(yán)重體征和/或癥狀持續(xù)超過48小時，則須中斷使用TIBSOVO，直到體征和癥狀不再嚴(yán)重為止。

QTc間期延長：患者接受TIBSOVO治療后可出現(xiàn)QT（QTc）間期延長和室性心律失常。一例患者因TIBSOVO而發(fā)生心室纖維性顫動。如果同時服用TIBSOVO與已知可延長QTc間期的藥物（如抗心律失常藥物、氟喹諾酮類、三唑類抗真菌藥物、5-HT3受體拮抗劑）和CYP3A4抑制劑，可能會增加QTc間期延長的風(fēng)險。對心電圖（ECG）和電解質(zhì)進(jìn)行監(jiān)測。對于患有先天性長QTc綜合征、充血性心力衰竭或電解質(zhì)異常的患者，或正在服用已知可延長QTc間期的藥物的患者，可能需要更頻繁的監(jiān)測。

如果QTc增加到大于480毫秒和小于500毫秒，則中斷TIBSOVO治療。如果QTc增加到500毫秒以上，則中斷并減量TIBSOVO治療。對于發(fā)生QTc間期延長且伴有危及生命的心律失常癥狀或體征的患者，應(yīng)永久停用TIBSOVO®。

格林-巴利綜合征：在臨床研究中，使用TIBSOVO®治療的AML患者中，格林-巴利綜合征發(fā)生率<1%（2/258）。監(jiān)測服用TIBSOVO的患者是否出現(xiàn)運動和/或感覺神經(jīng)病變的新體征或癥狀，如單側(cè)或雙側(cè)無力、感覺改變、感覺異常或呼吸困難。被診斷為患有格林-巴利綜合征的患者應(yīng)永久停用TIBSOVO。

不良反應(yīng) 

• 包括實驗室異常（≥20%）在內(nèi)的最常見不良反應(yīng)為血紅蛋白下降（60%）、疲勞（43%）、關(guān)節(jié)痛（39%）、鈣降低（39%）、鈉降低（39%）、白細(xì)胞增多（38%）、腹瀉（37%）、鎂降低（36%）、水腫（34%）、惡心（33%）、呼吸困難（32%）、尿酸升高（32%）、鉀降低（32%）、堿性磷酸酶升高（30%）、粘膜炎（28%），天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高（27%）、磷酸酶降低（25%）、心電圖QT間期延長（24%）、皮疹（24%）、肌酐升高（24%）、咳嗽（23%）、食欲下降（22%）、肌痛（21%）、便秘（20%）和發(fā)熱（20%）。
• 在新診斷的AML患者中，最常報告的≥3級不良反應(yīng)（≥5%）為疲勞（14%）、分化綜合征（11%）、心電圖QT間期延長（11%）、腹瀉（7%）、惡心（7%）和白細(xì)胞增多癥（7%）。嚴(yán)重不良反應(yīng)（≥5%）為分化綜合征（18%）、心電圖QT間期延長（7%）和疲勞（7%）。發(fā)生一例可逆性后部腦病綜合征（PRES）。
• 在復(fù)發(fā)性或難治性AML患者中，最常報告的≥3級不良反應(yīng)（≥5%）為分化綜合征（13%）、心電圖QT間期延長（10%）、呼吸困難（9%）、白細(xì)胞增多（8%）和腫瘤溶解綜合征（6%）。嚴(yán)重不良反應(yīng)（≥5%）為分化綜合征（10%）、白細(xì)胞增多（10%）和心電圖QT間期延長（7%）。發(fā)生1例進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病（PML）。

藥物相互作用 

強(qiáng)效或中效CYP3A4抑制劑：使用強(qiáng)效CYP3A4抑制劑時減低TIBSOVO劑量。監(jiān)測患者QTc間期延長風(fēng)險是否增加。
強(qiáng)效CYP3A4誘導(dǎo)劑：避免與TIBSOVO同時使用。
CYP3A4敏感底物：避免與TIBSOVO同時使用。
QTc延長藥物：避免與TIBSOVO同時使用。如果同時給藥是不可避免的，請監(jiān)測患者QTc間期延長風(fēng)險是否增加。

哺乳期
由于許多藥物可在人乳中排泌，并且母乳喂養(yǎng)的兒童可能出現(xiàn)不良反應(yīng)，因此建議女性在接受TIBSOVO治療期間以及最后一次給藥后至少1個月內(nèi)不要進(jìn)行母乳喂養(yǎng)。

請查看完整的處方信息，包括黑框警告。 

參考文獻(xiàn) 

1. 存檔資料。施維雅。2021年7月30日 
2. ClinicalTrials.gov。關(guān)于使用AG-120（艾伏尼布）聯(lián)合阿扎胞苷 與安慰劑聯(lián)合阿扎胞苷治療先前未經(jīng)治療且具有IDH1突變的急性髓系白血病（AGILE）患者的研究。有關(guān)信息請訪問：https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03173248。最近訪問日期：2021年7月。
3. 國家癌癥研究所監(jiān)測、流行病學(xué)和最終結(jié)果計劃。癌癥統(tǒng)計事實：急性髓系白血病（AML）。https://seer.cancer.gov/statfacts/html/amyl.html. 最近訪問日期：2021年7月。
4. 美國癌癥協(xié)會。急性髓系白血病（AML）。 https://www.cancer.org/content/dam/CRC/PDF/Public/8674.00.pdf。訪問日期：2021年7月。
5. Kumar C. Genetic Abnormalities and Challenges in the Treatment of Acute Myeloid Leukemia. Genes Cancer. 2011; 2:95-107.
6. DiNardo CD, Stein EM, de Botton S, et al. Durable Remissions from Ivosidenib in IDH1-Mutated Relapsed or Refractory AML. N Engl J Med 2018;378:2386-98.

^* 施維雅與CStone已就在中國大陸、臺灣、香港、澳門和新加坡開發(fā)和商業(yè)化TIBSOVO（艾伏尼布片劑）達(dá)成獨家合作和許可協(xié)議。

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