優赫得在多個HER2表達的晚期實體瘤患者中表現臨床意義和持續緩解

阿斯利康

2023-06-07 15:36 9096

阿斯利康和第一三共聯合開發的優赫得在DESTINY-PanTumor02 II期試驗總人群中顯示出37.1%的客觀緩解率
優赫得是首個在HER2表達晚期實體瘤中顯示出廣泛活性的療法，目前尚無類似獲批的HER2靶向療法
DESTINY-CRC02 II期試驗也證明了在既往經治的HER2陽性轉移性結直腸癌患者中具有積極的抗腫瘤活性和一致的安全性

上海2023年6月7日 /美通社/ -- 正在進行中的 DESTINY-PanTumor02 II 期試驗的中期分析的陽性結果表明，優赫得（英文商品名：Enhertu，通用名：德曲妥珠單抗）在既往接受過治療的HER2表達晚期泛實體瘤患者中展現出具有臨床意義和持續緩解的能力。

相關結果在2023年美國臨床腫瘤學會(ASCO)年會上以最新的口頭報告形式公布（摘要#LBA3000）。

德曲妥珠單抗是由阿斯利康和第一三共聯合開發和商業化的一款獨特設計靶向HER2的抗體偶聯藥物(ADC)。

研究者在中期分析中評估在該試驗中，既往接受過治療（中位前線治療數為2）的HER2表達晚期實體瘤（包括膽道癌、膀胱癌、宮頸癌、子宮內膜癌、卵巢癌和胰腺癌或使用德曲妥珠單抗治療的其他腫瘤）的患者顯示出確認的客觀緩解率(ORR) 為37.1%。在中央實驗室檢測為HER2表達水平最高 [免疫組織化學（IHC）3+] 的患者中觀察到更大的緩解，其中德曲妥珠單抗的經確認ORR為 61.3%。在整個試驗人群中，15名(5.6%)患者觀察到完全緩解 (CR)，84名 (31.5%)部分緩解(PR)，123名(46.1%)患者保持疾病穩定。研究者評估的總體試驗人群的疾病控制率(DCR)為68.2%。

在 DESTINY-PanTumor02 中獲得緩解的所有患者中，近一半 (49.6%) 在一年后仍保持緩解。在整個試驗人群中，中位緩解持續時間 (DoR) 為11.8個月（95%置信區間 [CI] 9.8-NE），在IHC 3+表達的患者中DoR為22.1個月 (CI 9.3-NE)。

美國得克薩斯大學MD安德森癌癥中心癌癥治療研究系主任兼該試驗的首席研究員 Funda Meric-Bernstam博士表示：“DESTINY-PanTumor02 數據對于目前尚無獲批的 HER2靶向治療的HER2表達的泛實體瘤中展現令人振奮和持久的緩解率。基于這些結果，德曲妥珠單抗有望使HER2表達晚期癌癥的特定患者受益，這些患者目前治療選擇有限并且可能面臨不良預后?！?/p>

阿斯利康首席醫療官兼腫瘤首席開發官Cristian Massacesi表示：“HER2是乳腺癌、胃癌、肺癌和結直腸癌的已知生物標志物，但DESTINY-PanTumor02試驗的數據證實HER2是一種適用于多個瘤種的生物標志物。德曲妥珠單抗是首個在HER2表達的實體瘤中表現出廣泛活性的療法，目前尚無批準該類HER2靶向療法。這些數據將支持我們與全球醫療監管部門繼續探討，希望將德曲妥珠單抗惠及盡可能多的患者。”

第一三共腫瘤研發全球負責人Mark Rutstein博士表示：“DESTINY-PanTumor02試驗中，將德曲妥珠單抗作為HER2表達晚期實體瘤的后線治療獲得緩解的患者中，有近一半在一年后仍保持緩解，展示了該款重要療法為需要新治療選擇的難治性腫瘤患者帶來獲益的潛力。該結果進一步體現了德曲妥珠單抗這樣的抗體藥物偶聯物的重要作用，它提供了在存在高未滿足需求的領域潛在的創新解決方案以推進當前的標準治療，并改善患者的結局。”

DESTINY-PanTumor02研究總結

療效測量	宮頸癌	子宮內膜癌	卵巢癌	膽道癌	胰腺癌	膀胱癌	其他ⁱ	所有患者
所有IHC表達水平ⁱⁱ
(n)	40	40	40	41	25	41	40	267
確定ORR (%)	50.0 %	57.5 %	45.0 %	22.0 %	4.0 %	39.0 %	30.0 %	37.1 %
完全緩解 (%)	5.0 %	17.5 %	10.0 %	2.4 %	0 %	2.4 %	0 %	5.6 %
部分緩解(%)	45.0 %	40.0 %	35.0 %	19.5 %	4.0 %	36.6 %	30.0 %	31.5 %
疾病穩定 (%)	30.0 %	32.5 %	35.0 %	61.0 %	68.0 %	43.9 %	60.0 %	46.1 %
疾病進展 (%)	17.5 %	10.0 %	17.5 %	17.1 %	28.0 %	17.1 %	7.5 %	15.7 %
無法評估 (%)	2.5 %	0 %	2.5 %	0 %	0 %	0 %	2.5 %	1.1 %
12周疾病控制率ⁱⁱⁱ (%)	67.5 %	80.0 %	70.0 %	65.9 %	36.0 %	70.7 %	75.0 %	68.2 %
中位DoR (月) (95% CI)	9.8 (4.2-NE)	NR (9.9-NE)	11.3 (4.1-NE)	8.6 (2.1-NE)	NR	8.7 (4.3-11.8)	NR (4.1-NE)	11.8 (9.8-NE)
IHC 3+ⁱⁱ
(n)	8	13	11	16	2	16	9	75
確認 ORR (%)	75.0 %	84.6 %	63.6 %	56.3 %	0.0 %	56.3 %	44.4 %	61.3 %
IHC 2+ⁱⁱ
(n)	20	17	19	14	19	20	16	125
確認ORR (%)	40.0 %	47.1 %	36.8 %	0.0 %	5.3 %	35.0 %	18.8 %	27.2 %

BTC，膽道癌； CI，置信區間； DoR，持續緩解時間； IHC，免疫組織化學； NE，不可估計； NR，未達到； ORR，客觀緩解率

ⁱ乳房外佩吉特病、頭頸癌、口咽腫瘤和唾液腺癌的客觀緩解率
ⁱⁱ基于中央實驗室HER2檢測的IHC；67 名患者的 IHC 1+ (n=25)、IHC 0 (n=30) 或經過中央實驗室測試IHC狀態未知 (n=12)
ⁱⁱⁱ確認完全緩解、確認部分緩解或疾病穩定。

德曲妥珠單抗的安全性與之前的臨床試驗一致，沒有發現新的安全問題。最常見的3級或更高級別治療相關的治療期間出現的緊急不良事件 (TEAEs) 是中性粒細胞減少癥 (19.1%)、貧血 (8.6%)、疲勞 (6.0%) 和血小板減少癥 (5.2%)。

在 DESTINY-PanTumor02 中，根據獨立裁決委員會評估20名患者(7.5%) 經歷了與德曲妥珠單抗治療相關的間質性肺病 (ILD) 或肺炎。大多數 (6.7%) 為低級別（1 級或 2 級），觀察到 1 起 (0.4%) 3 級事件，無4級事件和1起 (0.4%) 5 級事件。

DESTINY-CRC02 初步結果支持5.4mg/kg作為德曲妥珠單抗治療HER2陽性轉移性結直腸癌患者的最佳劑量

DESTINY-CRC02 II期試驗評估了德曲妥珠單抗5.4mg/kg和6.4mg/kg劑量在既往治療過的局部晚期、不可切除或轉移性HER2陽性（IHC 3+ 或 IHC 2+/[ISH]+）BRAF 野生型、RAS 野生型或 RAS 突變結直腸癌患者中的療效，相關結果在ASCO 年會上進行了展示。

在主要終點分析中，由盲法獨立中央審查 (BICR) 評估5.4mg/kg和6.4mg/kg組患者的確認ORR 分別為37.8% (95% CI 27.3-49.2) 和 27.5% (95% CI 14.6-43.9)。所有緩解 (n=42) 都是部分緩解，5.4mg/kg 組有40名 (48.8%) 患者以及6.4mg/kg組有 23 名 (57.5%) 患者疾病穩定。在5.4mg/kg治療組中，與具有IHC 2+/ISH+ HER2狀態的患者（5.6% ORR（95% CI 0.1-27.3））相比，在具有最高HER2 表達水平 (IHC 3+) 的患者中觀察到更佳的療效 (46.9% ORR (95% CI 34.3-59.8))。在 5.4mg/kg 組中，無論 RAS 突變狀態如何（39.7% 有 RAS 突變；28.6% 無 RAS 突變）和在 5.4mg/kg 組中接受過 HER2 定向治療的患者(41.2%)，均觀察到了抗腫瘤療效。

德曲妥珠單抗還證明 5.4mg/kg (95% CI 4.2-8.1) 組和 6.4mg/kg (95% CI 3.7-NE) 組的中位DoR均為5.5個月，兩組中位隨訪時間分別為8.9個月和10.3個月。 5.4mg/kg 組的中位無進展生存期 (PFS) 為5.8個月 (95% CI 4.6-7.0)，6.4mg/kg組為5.5個月 (95% CI 4.2-7.0)。5.4mg/kg 組的中位總生存期 (OS) 為13.4個月 (95% CI 12.5-16.8)，而 6.4mg/kg 組OS未達到 (95% CI 9.9-NE)。

在DESTINY-CRC02中觀察到的5.4mg/kg和6.4mg/kg劑量水平的安全性與德曲妥珠單抗的其他臨床試驗一致，兩種劑量均未發現新的安全信號。在接受德曲妥珠單抗 5.4mg/kg治療的患者中觀察到更佳的獲益-風險特征，因此選擇其作為推薦劑量。德曲妥珠單抗 6.4mg/kg與5.4mg/kg相比，3 級或更高級別治療相關的TEAE發生率在數值上更高。接受德曲妥珠單抗5.4mg/kg或6.4mg/kg的患者分別有41.0%和48.7%發生3 級或更高級別治療相關的TEAE。

在超過10%的患者中發生的最常見的3級或更高級別的TEAE是中性粒細胞減少癥（5.4mg/kg組為16.9%、6.4mg/kg組為28.2%）、貧血（5.4mg/kg組為9.6%、6.4mg/kg組為23.1%）和血小板減少癥 (5.4mg/kg組為6.0%; 6.4mg/kg組為12.8%)。獨立裁決委員會確認有12例（5.4mg/kg 組 8.4%，6.4mg/kg 組 12.8%）治療相關 ILD 或肺炎報告。大多數 (5.4mg/kg: 8.4%, 6.4mg/kg: 10.2%) 是低級別（1級或2級），沒有觀察到3級、4級事件和觀察到一例5級事件（6.4mg/kg: 2.6%）.

HER2在實體瘤中的表達

HER2 是一種酪氨酸激酶受體生長促進蛋白，在全身各種組織細胞表面表達，參與正常細胞生長^[1,2] 。在某些癌癥中，HER2表達被放大或細胞具有激活突變^[1,3] 。HER2蛋白過度表達可能是HER2基因擴增的結果，通常與侵襲性疾病和不良預后有關^[4]。

雖然 HER2靶向療法已用于治療乳腺癌、胃癌、肺癌和結直腸癌，但還需要更多研究來評估它們在治療其他表達 HER2 的腫瘤類型中的潛在作用^[2,5,6]。

HER2 是膽道癌、膀胱癌、宮頸癌、子宮內膜癌、卵巢癌和胰腺癌中的一種新興生物標志物^[3] 。由于在以上腫瘤類型中并不常規進行檢測，因此可用的文獻有限。在這些實體瘤中，觀察到 HER2 過表達 (IHC3+) 的發生率為1%至28%^[7,8] 。對于某些HER2表達的實體瘤，特別是那些已經進展或難治性的實體瘤，對有效療法存在著未滿足需求，因為目前尚未獲批針對這些癌癥的HER2靶向療法^[2,9]。

結直腸癌是全球第三大常見癌癥和第二大癌癥死亡原因，2020年全球確診患者超過190萬，死亡人數超過935,000^[10]。大約25%的患者在診斷時已發生轉移性疾病，這意味著該疾病已經擴散至遠處器官和大約50%的結直腸癌患者最終會發生轉移^[11] 。對于轉移性患者，大約2%至3%存在HER2過度表達^[6,12]。

關于DESTINY-PanTumor02

DESTINY-PanTumor02 是一項全球性、多中心、多隊列、開放標簽的 II 期試驗，評估德曲妥珠單抗（5.4mg/kg）在既往接受過治療HER2表達腫瘤的療效和安全性，包括膽道癌、膀胱癌、宮頸癌、子宮內膜癌、卵巢癌、胰腺癌和其他腫瘤。

DESTINY-PanTumor02的主要療效終點是由研究者評估確認的 ORR。次要終點包括 DoR、疾病控制率、無進展生存期、總生存期、安全性、耐受性和藥代動力學。

DESTINY-PanTumor02試驗已在亞洲、歐洲和北美多地招募了267名患者。有關該試驗的更多信息，請訪問ClinicalTrials.gov。

關于DESTINY-CRC02

DESTINY-CRC02 是一項全球性、隨機、雙臂、平行、多中心 II 期試驗，評估兩種劑量（5.4mg/kg 或 6.4mg/kg）德曲妥珠單抗對既往接受過標準療法治療的局部晚期、不可切除或轉移性 HER2 陽性BRAF 野生型、或 RAS 野生型和 RAS 突變型的結直腸癌患者的療效和安全性。

試驗分兩個階段進行。在第一階段，患者 (n=80) 以 1:1 的比例隨機分配接受 5.4mg/kg 或 6.4mg/kg 的德曲妥珠單抗。在第二階段，額外的患者 (n=42) 被納入 5.4mg/kg 組。

主要終點是由 BICR 評估的確認 ORR。次要終點包括 DoR、DCR、研究者評估確認的 ORR、臨床效益比、PFS、OS 和安全性。

DESTINY-CRC02 在亞洲、歐洲和北美的多個地點招募了122名患者。有關該試驗的更多信息，請訪問ClinicalTrials.gov。

關于德曲妥珠單抗

德曲妥珠單抗是一款靶向HER2的ADC，采用第一三共專有的DXd ADC技術設計，是第一三共腫瘤產品組合中的領先ADC，也是阿斯利康ADC科學平臺中最先進的項目。德曲妥珠單抗由人源化抗HER2單克隆抗體通過穩定的可裂解四肽連接子與拓撲異構酶-I抑制劑（喜樹堿類衍生物DXd）連接組成。

基于DESTINY-Breast03試驗結果，德曲妥珠單抗（5.4mg/kg）在超過50個國家被批準用于治療不可切除或轉移性HER2陽性乳腺癌成人患者，這些患者既往在轉移階段接受過一種（或一種以上）抗HER2的治療方案，或在新輔助或輔助療法期間及完成之后六個月內出現疾病復發。

基于DESTINY-Breast04試驗結果，德曲妥珠單抗（5.4mg/kg）在超過40個國家被批準用于治療不可切除或轉移性HER2低表達（IHC 1+ 或 IHC 2+/ISH-）乳腺癌成人患者，這些患者既往在轉移階段接受過一種系統治療，或在輔助化療期間或完成后六個月內出現疾病復發。

基于DESTINY-Lung02 試驗結果，德曲妥珠單抗（5.4mg/kg）在以色列獲得批準，并在美國加速批準中，用于治療患有不可切除或轉移性非小細胞肺癌的成人患者，經 FDA批準的檢測發現其腫瘤具有激活的 HER2（ERBB2）突變，并且接受過既往的全身治療。在美國繼續批準該適應癥可能取決于確診試驗中對臨床獲益的驗證和描述。

基于DESTINY-Gastric01試驗和/或DESTINY-Gastric02試驗結果，德曲妥珠單抗（6.4mg/kg）在30多個國家被批準用于治療患有局部晚期或轉移性HER2陽性胃或胃食管交界處 (GEJ) 腺癌的成人患者，這些患者既往接受過基于曲妥珠單抗的治療方案。

關于德曲妥珠單抗臨床研發計劃

評估德曲妥珠單抗單藥在多種HER2靶向癌癥中的療效和安全性的全面研發計劃正在全球范圍內進行。聯合免疫治療等其他抗腫瘤治療的試驗也在進行中。

關于與第一三共合作

2019年3月，第一三共與阿斯利康達成全球合作，在除日本以外的市場（第一三共擁有日本獨家代理權）共同開發和商業化德曲妥珠單抗（靶向HER2 ADC），并于2020年7月雙方再次就共同開發和商業化datopotamab deruxtecan（DS-1062；靶向TROP2 ADC）達成合作。第一三共負責德曲妥珠單抗和datopotamab deruxtecan的生產和供應。

關于阿斯利康在腫瘤領域的研究

阿斯利康正引領著腫瘤領域的一場革命，致力提供多元化的腫瘤治療方案，以科學探索腫瘤領域的復雜性，發現、研發并向患者提供改變生命的藥物。

阿斯利康專注于最具挑戰性的腫瘤疾病，通過持續不斷的創新，阿斯利康已經建立了行業領先的多元化的產品組合和管線，持續推動醫療實踐變革，改變患者體驗。

阿斯利康以期重新定義癌癥治療并在未來攻克癌癥。

關于阿斯利康

阿斯利康（LSE/STO/Nasdaq: AZN）是一家科學至上的全球性生物制藥企業，專注于研發、生產及營銷處方類藥品，重點關注腫瘤、罕見病和生物醫藥，包括心血管、腎臟及代謝、呼吸及免疫。阿斯利康全球總部位于英國劍橋，業務遍布世界100多個國家，創新藥物惠及全球數百萬患者。更多信息，請訪問www.astrazeneca.com。

聲明

本文涉及研究中的藥品用法尚未在中國獲批適應癥，阿斯利康不推薦任何未被批準的藥品使用。

References

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消息來源：阿斯利康

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